МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ
ОСВІТИ ім. П.Л. ШУПИКА

Медведєв Михайло володимирович

УДК 618.2:616.36-008.64:-022.7:578.76-036.1-039.71

Прогнозування та профілактика 
плацентарної недостатності у вагітних 
з антифосфоліпідним синдромом, 
пов’язаним з урогенітальною інфекцією

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового 
ступеню кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі акушерства та гінекології Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України

Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор 
Потапов Валентин Олександрович,
Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,
завідувач кафедри акушерства та гінекології

Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор
Коломійцева Антоніна Георгіївна,
Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, 
завідувач відділенням патології вагітності та пологів;

доктор медичних наук, професор 
Грищенко Ольга Валентинівна,
Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України,
завідувач кафедри перинатології та гінекології.

Провідна установа:
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології №1, м. Київ.

Захист відбудеться 19 травня 2006 року о 1200 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.02 при Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, 
вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної 
академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (м. Київ, 
вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий  6  квітня 2006 року

Учений секретар
спеціалізованої вченої ради,
доктор медичних наук, професор                                                      Т.Г. Романенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Плацентарна недостатність є однією з головних причин перинатальних втрат. Частота плацентарної недостатності складає за даними різних авторів від 4 до 22% і не має тенденції до зниження (Н.М. Рожковська, 1998; 
М.В. Медведев, 1998). Особливу роль у її розвитку відіграє АФС, виявляючись в 
15–45% вагітностей, що ускладнилися ПН (Н.М. Рожковська, 1998; L. Heilmann, 2003). Серед можливих тригерів продукції патогенних АФА розглядається можлива роль інфекційних агентів, однак дані, що підтверджують ці припущення, досить суперечливі (В.К. Чайка, 2001; А.Д. Макацария, 2001; M. Blank, 2002). У теперішній час розроблені і впроваджені в практику різноманітні методи ранньої діагностики, профілактики та лікування ПН, у тому числі, обумовленої наявністю АФА (Ю.Л. Чепка, 2001; M.J. Cuadrado, 2000). Однак, незважаючи на використання стандартної антикоагулянтної терапії АФС при вагітності, частота акушерських ускладнень, у тому числі ПН, залишається  підвищеною у порівнянні зі здоровими вагітними (А.Д. Макацария, 2001; D.W. Branch, 2003). Перспективною представляється можливість застосування фосфоліпід-вміщуючих препаратів з метою лікування та профілактики АФС. Однак дані засоби до сих пір не були використані в клінічній практиці (R. Reifen, 2000; Е. Rossi, 1993).
Все перелічене вище свідчить про актуальність та доцільність проведення додаткових досліджень з метою встановлення ролі генітальної інфекції у генезі АФС, як однієї з основних причин розвитку ПН, а також розробки нових, більш ефективних методів прогнозування, профілактики та лікування плацентарної недостатності, обумовленої наявністю АФС.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Кандидатська дисертація виконана у рамках науково-дослідницької роботи кафедри акушерства і гінекології Дніпропетровської державної медичної академії „Прогнозування, профілактика і лікування репродуктивної та перинатальної патології, асоційованої з урогенітальною інфекцією” (№ держ. реєстрації 0103V002385).
Мета дослідження. Зниження перинатальної захворюваності і смертності у вагітних з антифосфоліпідним синдромом, пов’язаним з генітальною інфекцією, шляхом удосконалення алгоритмів і методів прогнозування та профілактики плацентарної недостатності.
Основні задачі дослідження.
1.	Встановити роль інфекційного агенту у розвитку АФС, базуючись на даних мікробіологічного дослідження вагінальних епітопів у жінок з АФС.
2.	Створити біологічну модель інфекційного генезу АФС.
3.	Визначити частоту виникнення і особливості перебігу плацентарної недостатності у вагітних з АФС та генітальною інфекцією.
4.	Розробити методику профілактики і лікування ПН, обумовленої АФС, пов’язаним з урогенітальною інфекцією.
5.	Провести комплексне обстеження функціонального стану плода з використанням сучасних інструментальних та лабораторних засобів.
6.	Вивчити стан системи гемостазу та імунної системи у жінок з АФС та генітальною інфекцією.
7.	Розробити математичну модель раннього прогнозування розвитку ЗВУР у жінок з АФС та генітальною інфекцією.
Об’єкт дослідження – плацентарна недостатність у вагітних з антифосфоліпідним синдромом та урогенітальною інфекцією.
Предмет дослідження – перебіг вагітності, функціональний стан фето-плацентарного комплексу, стан імунної системи та системи гемостазу вагітної, морфоструктура плаценти, вагінальний мікробіоценоз, біологічне моделювання АФС, математичне прогнозування розвитку ЗВУР.
Методи дослідження – клінічні, інструментальні, лабораторні, гістологічні, імунологічні, мікробіологічні, гемостазіологічні, статистично-математичні.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше встановлена частота і форма ПН при АФС, пов’язаному з генітальною інфекцією. Вперше створена експериментальна біологічна модель АФС з застосуванням в якості антигену компонентів клітинної стінки St. aureus. Вперше розроблена схема профілактичного лікування ПН у жінок з АФС з використанням дальтепарину натрію, мікродозованого аспірину та ЕФ. Вперше створена математична модель прогнозування розвитку ЗВУР у жінок з АФС та генітальною інфекцією.
Практичне значення отриманих результатів. Для практичної медицини розроблено математичну модель прогнозування ЗВУР у вагітних з АФС та генітальною інфекцією. Розроблені рекомендації для лікарів по прогнозуванню, профілактиці і лікуванню ПН, що перебігає на фоні АФС та генітальної інфекції.
Наукові положення, висновки і практичні рекомендації, що містяться в дисертації, впроваджені в роботу родопомічних установ м. Дніпропетровська (клінічна лікарня № 9, обласна клінічна лікарня ім. І.І. Мечникова, міський пологовий будинок № 1), Харківського спеціалізованого міського клінічного пологового будинку № 5, Донецького регіонального центру охорони материнства та дитинства, включені в навчальну програму для студентів 4-6 курсів кафедри акушерства і гінекології ДДМА.
Особистий внесок здобувача. Дисертантом проаналізована наукова новизна та патентна інформація з проблеми хронічної ПН, АФС та урогенітальних інфекцій. Обстежено 132 тематичних вагітних. Особисто проведені клінічні, лабораторні та інструментальні методи дослідження вагітних, їх лікування та пологорозрішення. Самостійно проведена статистична обробка та комп’ютерний аналіз отриманих результатів, розроблена математична модель прогнозування ЗВУР. Самостійно підготовлена та реалізована серія експериментів на лабораторних тваринах з метою створення біологічної моделі АФС. Самостійно написані всі розділи дисертації, науково-практичні висновки та рекомендації, забезпечено їх впровадження у практику охорони здоров’я та публікацію в наукових виданнях.
Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи були представлені для обговорення на ІІІ, ІV та V міжнародних наукових конференціях студентів та молодих вчених (Дніпропетровськ, 2001-2004), “Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики” (Київ-Луганськ, 2003), ІХ Міжнародному медичному конґресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2005), засіданнях кафедри акушерства та гінекології Дніпропетровської державної медичної академії (2002-2006).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 13 робіт, з них 4 – у фахових виданнях ВАК України, отримано 1 деклараційний патент України на винахід та 1 деклараційний патент України на корисну модель.
Структура та обсяг роботи. Дисертація викладена на 125 машинописних аркушах (повний обсяг – 166 аркушів), складається зі вступу, огляду літератури, викладу основних методик виконаних досліджень та клінічної характеристики досліджуваних вагітних, семи розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій і переліку використаної літератури, що включає 93 вітчизняних та російськомовних і 247 зарубіжних авторів. Робота проілюстрована 33 таблицями, 5 формулами і 7 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ 
Об`єкт та методи дослідження. Для виконання поставлених задач проведено скринінгове обстеження 263 вагітних, що не народжували, з обтяженим акушерським анамнезом (синдром втрати плода) у віці 18-42 роки, які поступили до гінекологічних відділень з ознаками загрозливого аборту. До скринінгового дослідження на АФС входило обстеження на ВА за допомогою набору реактивів «Люпус-тест» («Технологія-стандарт», Росія) та кількісне визначення сумарних  антифосфоліпідних антитіл і антитіл проти β2-ГП-І за допомогою наборів реагентів «Anti-Phospholipid Screen IgG/IgM» та «Anti-beta2-Glycoprotein-I IgG/IgM» (Orgentec Diagnostika GmbH, Німеччина) методом ІФА. Паралельно з діагностикою АФС проводилось комплексне бактеріоскопічне, імунологічне, бактеріологічне та ДНК дослідження виділень з піхви, цервікального каналу та уретри вагітних, виявлення антимікробних антитіл у сироватці крові за допомогою ІФА. Результати дослідження виявили наявність патологічного варіанту мікробіоценозу пологових шляхів у 92,1% вагітних з діагностованим АФС.
Контрольну групу (група 1) склали 50 практично здорових жінок, що не народжували з фізіологічним перебігом вагітності. Досліджувані вагітні з АФС та генітальною інфекцією (82 жінок) були розбиті за допомогою рандомізації на 
2 основні групи. Другу групу склала 41 вагітна жінка з АФС та генітальною інфекцію, які отримували запропоновану терапію плацентарної недостатності та АФС, санацію пологового тракту та відновлення його мікрофлори. До третьої групи увійшла 41 вагітна жінка з АФС та генітальною інфекцією, які додатково отримували комплекс дігліцеридних ефірів холінфосфорної кислоти та ненасичених жирних кислот – лінолевої, ліноленової та олеїнової (Ессенціале форте Н, «Рон-Пуленк Рорер», Німеччина) за запропонованою автором схемою. Санацію пологових шляхів проводили препаратами широкого спектра дії (цитеал, тержинан) з урахуванням складу мікрофлори та антибіотикограми. Після застосування противомікробних препаратів проводилось відновлення нормальної вагінальної мікрофлори за допомогою препарату лактоваг.
Одночасно з виявленням ВА проводилося комплексне обстеження системи гемостазу на протязі всієї вагітності та у післяпологовому періоді з визначенням наступних параметрів: каоліновий (КЧ), тромбопластиновий (ТПЧ), тромбіновий (ТЧ) та лебетоксовий час (ЛЧ), концентрація фібриногену (Ф) і продуктів деградації фібрину та фібриногену (ПДФ), протромбіновий індекс (ПІ), активований час рекальцифікації плазми (АЧР), кількість тромбоцитів, активність антитромбіну ІІІ (АТ-Ш).
Для оцінки плодово-плацентарного кровообігу проводили динамічне дослідження швидкостей кровообігу у обох маткових артеріях, артеріях пуповини та аорті плода з 20 до 41 тижня вагітності. Кількісний і якісний аналіз доплерівських спектрограм проводили згідно з рекомендаціями М.В. Медведєва та співавт. (1999).
З метою діагностики ЗВУР проводили ехографічне дослідження з визначенням основних фетометричних параметрів: біпарієтальний діаметр голівки, довжина стегнової кістки, середній діаметр животу. Відповідність фетометричних показників нормам оцінювалась за допомогою номограм, розроблених В.М. Демідовим та співавт. (1990). Локалізацію плаценти, її товщину, ступінь зрілості та структуру визначали по стандартній методиці.
Серцеву діяльність плода в антенатальному періоді реєстрували за допомогою фетального монітору IFM-500 (Південна Корея). Для оцінки внутрішньоутробного стану плода проводили "нестресовий тест". При оцінці показників даних кардіотокографії використовувалась шкала для оцінки серцевої діяльності плода під час вагітності за Fisher W.M. та співавт. (1976). Додатково проводилась оцінка біофізичного профілю плода згідно зі шкалою F.A. Manning (1980). Оцінка стану новонароджених здійснювалась за шкалою V. Apgar (1965), через 1 і 5 хвилин після народження.
З метою оцінки гормональної функції ФПК визначали концентрацію в сироватці крові матері прогестерону, плацентарного лактогену та естріолу методом ІФА (ALPCO Diagnostics, США). Забір крові у вагітних проводили вранці натще з ліктьової вени у терміни 16-22, 24-28, 32-37 та 37-41 тижнів вагітності.
У кожній підгрупі після термінових пологів були проведені дослідження плацент. Обчислювали ППК як відношення маси плаценти до маси плода та ППІ – відношення площі плаценти до маси плода. Після макроскопічної оцінки тканини фіксували у 10% нейтральному формаліні. З метою гістологічної обробки парафінові зрізи 5-7 мкм завтовшки забарвлювали гематоксиліном та еозином за методом Маллорі із подальшим мікроскопічним дослідженням.
При дослідженні імунного статусу проводили диференційний розрахунок лейкоцитарної формули уніфікованим методом морфологічного дослідження формених елементів крові з приготуванням гематологічного мазка. Показники експресії лейкоцитами крові молекул CD3, CD4, CD8, CD16, CD22, CD95 визначали за допомогою відповідних моноклональних антитіл в реакції прямої люмінесценції. Рівень імунних комплексів визначали за методом Ю.А. Гриневича, А.Н. Алфьорова (1981). Фагоцитарна активність нейтрофілів перевірялась через тест з нітросинім тетразолієм.
Окремі питання запропонованого механізму патогенезу та методу профілактики і лікування хронічної плацентарної недостатності, що розвилася на фоні антифосфоліпідного синдрому та генітальної інфекції вивчені у експерименті на моделі плацентарної недостатності та АФС у 90 лабораторних мишей лінії Balb/C.
У дослідженні був прийнятий рівень статистичної значимості p<0,05. Для порівняння досліджуваних груп використовувались дисперсійний аналіз, двобічний критерій Ст’юдента для незалежних перемінних з поправкою Бонфероні та критерій Ньюмена-Кейлса, критерій χ2 з перетворенням таблиць спряженості та поправкою Йєйтса, точний критерій Фішера. З метою прогнозування затримки внутрішньоутробного розвитку плода розроблена математична модель на основі множинного лінійного регресійного аналізу.
Результати досліджень та їх обговорення. За даними проведеного дослідження частота АФС серед вагітних з обтяженим акушерсько-гінекологічним анамнезом, клінічними критеріями та ознаками загрози самовільного аборту склала 89 вагітних, що дорівнює 33,8% та відповідає результатам інших дослідників.
Звертає на себе увагу велика частота інфекційних захворювань генітального тракту в анамнезі у жінок основних груп. Вагініти відмічалися у 43,9%, хронічні сальпінгоофорити – у 37,8%, специфічні урогенітальні інфекції – у 43,9% жінок. Соматичний анамнез був обтяжений у вагітних всіх груп, що досліджувалися.  Статистично значимим було підвищення частоти захворювань ШКТ – у 19,5% жінок з АФС.
Серед ускладнень даної вагітності найбільш поширеним була загроза переривання вагітності (100%), оскільки була одним з критеріїв включення в основну групу. Також достовірно більшою у вагітних основних груп була частота захворювань сечовивідних шляхів (18,3%) та щитовидної залози (9,8%). Значно частіше зустрічалися цервіцити (20,7%) та вагініти (28,1%), що говорить про високе інфекційне обсіменіння вагітних з АФС. Різні форми прееклампсії відмічалися вірогідно частіше у хворих на АФС та склали 26,7%. Частота ПН у цих жінок дорівнювала 46,7%. Слід особливо підкреслити те, що частота ускладнень другої половини вагітності була значно меншою у жінок, які додатково отримували комплекс ЕФ. Це, безумовно, вказує на їх позитивний вплив при лікуванні АФС. Так частота прееклампсії у 2 групі склала 40,0%, а у 3 групі – 15,0%; частота ПН у 2 групі – 65,7%, а у 3 групі – 30,0%, причому частота компенсованої ПН у 2 групі склала 37,1%, а у 
3 групі – 20,0%, а частота декомпенсованої ПН у 2 клінічній групі склала 8,6%, коли у 3 групі декомпенсованої форми ПН не відбувалось. 
Усього народилося 125 новонароджених, 65 хлопчиків і 60 дівчат. Частота невиношування вагітності у різних термінах була найбільшою у другій клінічній групі – 6 (17,1%) жінок у порівнянні з 1 (2,5%) вагітною групи 3. У контрольній групі невиношування вагітності не відбувалося. Доношеними народилися 117 (93,6%) дітей, недоношеними – 8 (6,4%). Стан дітей за шкалою Апгар менше 6 балів оцінено у контрольній групі у 2 (4,0%), у 2-й групі – 10 (28,6%), у 3-й групі – 5 (12,5%) новонароджених. Перинатальних втрат завдяки ретельному спостереженню, профілактичному лікуванню та адекватній акушерській тактиці не відбувалося.
З нормальною масою (3493,7±27,6 г), зростом (53,2±0,19 см) і відсутністю ознак внутрішньоутробного страждання народилося 49 (98,0%) новонароджених у 
І групі, у ІІ групі – 21 (60,0%), середня маса – 2885,6±44,2 г, зріст – 50,9±0,25 см, 
у ІІІ групі – 34 (82,9%), середня маса – 3345,2±32,5 г, зріст – 52,1±0,18 см. Частота народження дітей з гіпотрофією І, ІІ та ІІІ ступенів була вірогідно нижчою у вагітних, які додатково отримували есенційні фосфоліпіди.
Слід звернути увагу на те, що затримка внутрішньоутробного розвитку здебільшого була асиметричною (за типом гіпотрофії) – у І групі у 1 вагітної (100,0%), в ІІ групі – у 11 (78,6%) жінок та в ІІІ групі – у 5 (83,3%) жінок. У решти досліджуваних вагітних відмічалася змішана форма ЗВУР.
Кесарський розтин за показаннями з боку плода було зроблено у 17 (13,6%) вагітних, причому у контрольній групі – у 2 (4,0%), у 2-й групі – у 9 (25,7%), а у 3-й групі – у 5 (12,5%) жінок. У 39 (31,2%) спостерігались акушерські ускладнення при пологах, в тому числі слабкість пологової діяльності у 23 (18,4%), передчасне відшарування нормально розташованої плаценти у 2 (1,6%).
Визначено, що у жінок з АФС відзначається перевага акушерської і соматичної патології під час вагітності і пологів, на що вказують ряд авторів 
(В.К. Чайка, 2001; J.A. Brewster 1999). Слід звернути увагу на відсутність інфекційних ускладнень з боку плода та післяпологової матки у жінок основних груп, що пов’язано з вчасним виявленням та лікуванням інфекційної патології.
При дослідженні кровообігу у маткових артеріях і артеріях ФПК у вагітних з АФС було виявлене вірогідне підвищення ПІ, ІР і СДС на протязі всієї вагітності, що говорить про підвищення резистентності судин матково-плацентарного басейну з погіршенням кровопостачання плода. Найбільш виражені зміни відбувалися наприкінці вагітності. Так СДС маткових артерій у контрольній групі склав 1,91±0,05, у групі ІІ – 2,15±0,07, у групі ІІІ – 1,9±0,03 (P<0,05); СДС артерії пуповини у здорових вагітних склав 2,45±0,09, у групі ІІ – 3,56±0,09, у групі ІІІ – 2,5±0,1 (P<0,05); СДС аорти плода у здорових – 5,64±0,22, у групі ІІ – 6,85±0,29, 
у групі ІІІ – 6,33±0,17 (P<0,05). В артеріях пуповини жінок другої групи зареєстровані достовірно більші значення усіх показників кровообігу у порівнянні з групами І та ІІІ. Крім того, з 28 до 41 тижнів вагітності не було зафіксовано тенденції до зниження цих показників, що говорить про відсутність пристосувальних реакцій судинного русла ФПК з підвищенням периферичного судинного опору плодової частини плаценти.
Частота порушень кровообігу Іа та Іб були найбільшими у ІІ-й клінічній групі в порівнянні з І-ю та ІІІ-ю, що говорить про ПН, що розвинулася на тлі АФС з переважним ураженням ФПК. Показники кровотоку усіх досліджуваних судин у жінок ІІІ клінічної групи були декілька підвищеними у порівнянні зі здоровими вагітними, але здебільшого без статистично значимої різниці на рівні р<0,05, що вказує на більш високу ефективність лікування у ІІІ клінічній групі.
Під час ультразвукової плацентометрії було встановлено, що у вагітних з АФС частіше зустрічалися плаценти з показниками товщини нижче та вище нормативних. Причому товщина плаценти менше норми зустрічалася частіше у другій клінічній групі в порівнянні зі здоровими жінками. Також на увагу заслуговує підвищена частота передчасного дозрівання плаценти за шкалою Grannum у жінок ІІ (34,3%) та ІІІ (20,0%) груп в порівнянні зі здоровими вагітними (12,0%).
Аналіз частоти ЗВУР показав найбільшу частоту цього ускладнення у вагітних групи ІІ (45,7%), що вірогідно більше ніж у жінок контрольної групи (2,0%). У жінок групи ІІІ її частота складає 12,5%, що значно нижче ніж у групі, що отримувала стандартну терапію. Крім того, частота ЗВУР І-го ступеню була  вищою ніж у контрольній групі (2,0%) у якій не зафіксовано ЗВУР ІІ-го та ІІІ-го ступенів. Частота ЗВУР ІІ-го та ІІІ-го ступеню у другій клінічній групі була значно вищою ніж у третій групі, де зареєстровано лише один випадок (2,5%) ЗВУР ІІ-го ступеню.
При оцінці біофізичного профілю функціональний стан плода у основних клінічних групах був вірогідно гіршим ніж у здорових вагітних. Особливо це стосується помірного дистресу плода (4-6 балів), де відмічалася різниця як між ІІ та І групами, так і між ІІ та ІІІ групами, що вказує на більш високу ефективність лікування з додатковим застосуванням ЕФ.
Аналіз КТГ виявив низку патологічних змін у вагітних з АФС. Так відхилення базального ритму від середніх значень 120-160 скорочень на хвилину є найбільш вираженим (при p<0,05) в клінічній підгрупі ІІ (34,3%) у порівнянні із здоровими вагітними, що свідчить про зниження компенсаторних можливостей плода, в результаті гіпоксії, що розвивається. При цьому змінюються також акцелерації, що відбивають ступінь компенсаторних можливостей серцево-судинної системи плода. Зниження частоти акцелерацій в підгрупах ІІ і ІІІ є несприятливою прогностичною ознакою, причому у 51,4% жінок другої клінічної групи вони були відсутні, що більше ніж у третій клінічній групі (25,0%). Децелерації, особливо пізні та тривалі варіабельні, також здебільшого спостерігалися у II клінічній групі.
Дослідження гормональної функції дозволило зробити висновок, що у вагітних з АФС відзначався загальний спад гормональної функції ФПК. Так рівні прогестерону були знижені у жінок ІІ клінічної групи в 16-22 тижня вагітності на 15,3%, у жінок ІІІ групи – на 16,0%. В 24-28 тижнів вагітності у ІІ групі – на 25,6%, у ІІІ групі – на 14,8%. В 32-37 тижнів вагітності у жінок ІІ клінічної групи прогестерон був знижений на 7,4%, у жінок ІІІ клінічної групи – всього на 1,2%. Рівні ПЛ в 16-22 тижня вагітності були нижчими ніж у здорових вагітних у 
ІІ клінічній групі – на 35,2%, у групі ІІІ – на 37,1%; в 24-28 тижнів вагітності у групі ІІ – на 27,0%, у групі ІІІ – на 9,1%; в 32-37 тижнів у другій клінічній групі – на 9,5%, у групі ІІІ – на 1,7%. Концентрація естріолу у 16-22 тижня вагітності в другій клінічній групі була на 23,3% нижче відповідної концентрації у здорових вагітних, у ІІІ групі – на 21,1%; в 24-28 тижнів вагітності у ІІ групі – на 28,0%, у 
ІІІ клінічній групі – на 16,6%; в 32-37 тижнів вагітності у групі ІІ – на 10,6%, у 
ІІІ клінічній групі – на 2,0%. Вірогідна відмінність рівня гормонів була виявлена між контрольною групою та основними групами для прогестерону у 24-28 тижнів вагітності, для ПЛ у 16-22 та 24-28 тижнів та для естріолу у 24-28 тижнів вагітності. Слід зазначити, що більш достовірна відмінність була характерна для естріолу, що робить цей гормон найбільш точним маркером внутрішньоутробного стану плода серед досліджуваних.
Незважаючи на те, що вірогідної різниці концентрацій гормонів у сироватці вагітних ІІ та ІІІ клінічних груп визначено не було, у жінок які отримували додатково ЕФ простежуються більш високі концентрації гормонів та більш виражений їх приріст зі збільшенням терміну вагітності. Це говорить про меншу ступінь пригнічення гормональної функції ФПК у вагітних ІІІ клінічної групи та, отже, кращій функціональний стан плода.
При морфометричному дослідженні плацент, отриманих від пацієнток з АФС, виявлено, що середня маса плаценти при доношеній вагітності (492,9±30,1 г), її об’єм (437,3±25,8 см3), ППК (12,8±0,54) та ППІ (7,37±0,32) були вірогідно нижчими у другій клінічній групі в порівнянні із здоровими вагітними, де середня маса плаценти склала 587,3±21,6 г, її об’єм – 552,6±18,5 см3, ППК – 1,83±0,13, 
ППІ – 9,21±0,25 (Р<0,05). Площа плаценти, товщина у центі та на периферії були також знижені у жінок ІІ клінічної групи, але ці розходження не являються статистично значимими. У вагітних ІІІ групи також були знижені перелічені вище параметри, але у меншій мірі ніж у жінок, що отримували лише стандартну терапію. Вірогідних відмінностей у цих жінок з контрольною групою зареєстровано не було, що вказує на меншу виразність ПН у вагітних, що додатково отримували ЕФ. 
При мікроскопічному дослідженні плацент було виявлено крововиливи під хоріальну та базальну пластинки, в міжворсинковий простір, ретроплацентарні гематоми, стази і тромбоз в судинах ворсин, ділянки некрозу, явища ендоваскуліту в судинах дрібного калібру, причому ці зміни були переважно виражені у плацентах жінок з АФС, особливо у ІІ клінічній групі. Результати проведеного дослідження плацент жінок з АФС показало наявність різних ступенів хронічної ПН з ознаками компенсації та декомпенсації, що розвинулася на фоні аутоімунної реакції у ФПК.
При дослідженні титрів АФА на протязі вагітності не спостерігалося чіткої динаміки наростання або убування титрів АФА у жінок контрольної групи. У жінок позитивних на ВА (групи ІІ та ІІІ) спостерігалося підвищення як сумарних АФА, так і антитіл до β2-ГП-І обох класів – M та G. Найбільшої концентрації у хворих вагітних досягли сумарні антитіла класу G. Так у термінах вагітності 8-22 тижнів, ще до початку лікування АФС їх концентрація у групі ІІ була у 8,8 разів, а у групі ІІІ – у 8,7 разів вищою ніж у здорових жінок. У термінах 26-28 тижнів вагітності у групі ІІ їх концентрація була у 4,5 рази, а у групі ІІІ – у 3,6 рази вище відповідного рівня АФА жінок контрольної групи. В термінах 36-41 тижнів вагітності у другій клінічній групі їх концентрація була у 5,8 разів, а у третій клінічній групі – тільки у 3,3 рази вищою рівнів АФА здорових вагітних жінок. Підвищення титру сумарних АФА класу М було не настільки суттєвим у абсолютному значенні, але у порівнянні з титрами контрольної групи сягало ще більших цифр. Так титр антитіл у 8-22 тижня вагітності у групі ІІ був в 10,3 разів більшим у порівнянні зі здоровими жінками, у групі ІІІ – в 9,6 разів; у 26-28 тижнів у групі ІІ – в 10,5 разів, у групі ІІІ – в 7,6 разів; у 36-41 тиждень у групі ІІ – в 10,3 разів, у групі ІІІ – в 
5,1 разів ніж у контрольній групі. 
Що стосується антитіл до β2-ГП-I, які за даними частини дослідників вважаються більш специфічними для АФС, то у здорових жінок не виявлено цих антитіл. Концентрації антитіл у жінок з АФС повторюють тенденції, простежені для сумарних АФА. Так титри антитіл до β2-ГП-I обох класів у 8-22 тижня вагітності були майже однаковими у обох клінічних групах. З другої половини вагітності починається зниження антитіл в обох групах, але у третій групі воно більш виразне. У 26-28 тижнів вагітності титри антитіл класу G у групі ІІ були у 
1,4 рази більшими, а у 36-41 тижнів вже у 2,2 рази більшими ніж у ІІІ клінічній групі. Титри антитіл класу М у 26-28 тижнів вагітності у групі ІІ були у 1,1 більшими, 
у 36-41 тиждень вагітності – у 2,3 рази більшими в порівнянні з групою ІІІ.
Представляється цікавим розглянути частоту виявлення тих чи інших АФА в залежності від терміну вагітності. Частіше всього виявлялися АФА класу G – у 36,6% жінок ІІ групи та у 41,5% жінок ІІІ клінічної групи. Далі за частотою йдуть сумарні антитіла до фосфоліпідів та до β2-ГП-I. У ІІ групі вони виявилися у 24,4% пацієнток, у групі ІІІ – у 22,0%. Антитіла до β2-ГП-I класу G виявлялися у 12,2% жінок ІІ клінічної групи та у 9,8% жінок групи ІІІ. Сумарні антитіла до фосфоліпідів класу М виявлялися у 9,8% жінок другої групи та у 7,3% жінок третьої клінічної групи. Сумарні АФА обох класів виявлено у 7,3% ІІ групи та у 9,8% жінок ІІІ клінічної групи. Антитіла до β2-ГП-I класу М виявлялися у 4,9% жінок ІІ групи та лише у однієї жінки (2,4%) ІІІ клінічної групи. Антитіла до β2-ГП-I обох класів виявлено у 4,9% жінок ІІ групи та у 7,3% жінок клінічної групи ІІІ.  Частота виявлення різних типів АФА наприкінці вагітності практично не відрізнялася від таких на її початку. Як і в першій половині вагітності у більшої кількості жінок виявлено лише АФА класу G, що складає 42,9% жінок ІІ та 42,5% жінок ІІІ клінічної групи. Далі за частотою йдуть жінки, у яких виявлено як антитіла до фосфоліпідів, так і антитіла до β2-ГП-I. У групі ІІ їх кількість дорівнювала 17,1%, у ІІІ клінічній групі – 20,0% жінок. Антитіла до β2-ГП-I класу G та сумарні АФА обох класів виявлялися у однакової кількості жінок обох досліджуваних груп – 4 жінки (11,4% для групи ІІ та 10,0% для групи ІІІ). АФА класу М зустрічалися у 8,6% жінок групи ІІ та у 7,5% жінок ІІІ клінічної групи. Антитіла до β2-ГП-I обох класів виявлено у 5,7% вагітних другої групи та у 7,5% жінок групи ІІІ. Рідше всього як і на початку вагітності виявлялися антитіла до 
β2-ГП-I класу М. В кожній групі вони виявлені всього у однієї вагітної (2,9% для групи ІІ, 2,5% для групи ІІІ). Як і на початку вагітності вірогідних відмінностей поміж групами виявлено не було.
При дослідженні імунного статусу у жінок з АФС спостерігалися ознаки помірних порушень імунологічного гомеостазу, які проявлялися у активізації 
Т-клітинної ланки імунітету (CD3, CD4) з вірогідним підвищенням кількості 
Т-лімфоцитів, окрім Т-супресорів (CD8), які були знижені (Р<0,05). Це приводило до збільшення співвідношення Т-хелпери/Т-супресори (Р<0,05), що вказує на підсилений тип Т-клітинної імунної відповіді без достатньої імуносупресії притаманної фізіологічній вагітності. Звертає на увагу збільшення концентрації 
В-клітин (Р<0,05).
Концентрація антитіл класів М, А та G також збільшувалась у жінок основних досліджуваних груп в порівнянні з контрольною (Р<0,05). У другій половині вагітності відбувалося зниження їх концентрації у жінок ІІІ групи (Р<0,05).
На увагу заслуговує значне підвищення рецепторів апоптозу (CD95) на мембранах лімфоцитів жінок досліджуваних груп. Так в першій половині у жінок 
ІІ клінічної групи їх концентрація перевищувала таку у здорових вагітних на 93,1%, у жінок ІІІ групи – на 68,4%; у другій половині вагітності у жінок групи ІІ – на 76,4%, у жінок ІІІ клінічної групи – на 34,6%. Це єдиний показник в імунограмі, який збільшувався так суттєво у хворих вагітних, що вказує на важливу роль апоптозу у хворих на АФС. Примітно також деяке зменшення рецепторів апоптозу у жінок ІІІ групи, особливо наприкінці вагітності. Можливо це пов’язано з елімінацією АФА та деекстерналізацією негативно заряджених фосфоліпідів за допомогою ЕФ. Дослідження імунітету жінок з АФС показало наявність певних змішаних порушень імунологічного гомеостазу, що є характерним для аутоімунних процесів та може сприяти підсиленню колонізації організму патогенною та умовно-патогенною флорою.
Аналізуючи дані дослідження гемостазу можна відмітити значні зміни показників внутрішнього шляху згортання у основних групах, що обумовлено наявністю ВА. Так КЧ у 16-24 тижня вагітності був довшим у ІІ клінічній групі на 48,9%, у ІІІ групі на 47,5% ніж у контрольній групі; у 30-38 тижнів вагітності у групі ІІ – на 62,3%, у групі ІІІ – на 15,0%; після пологів у групі ІІ – на 64,9%, 
у групі ІІІ – на 13,2% більше ніж у здорових вагітних. ТПЧ у 16-24 тижня вагітності був довшим у групі ІІ на 55,9%, у групі ІІІ – на 36,6%; у 30-38 тижнів вагітності у групі ІІ – на 44,9%, у групі ІІІ – на 12,2%; після пологів у групі ІІ – на 35,5%, 
у групі ІІІ – на 9,3%. ЛЧ у 16-24 тижня вагітності був довшим ніж у контрольній групі у групі ІІ на 36,5%, у групі ІІІ – на 30,2%; у 30-38 тижнів у другій клінічній групі – на 33,7%, у третій клінічній групі – на 12,9%; після пологів у групі ІІ – на 28,7%, у групі ІІІ – на 4,6%. У всіх випадках різниця між контрольною групою та групою ІІ була статистично вірогідною. При проведенні корекційних проб з додаванням тромбоцитіну відбувалася практично повна нормалізація показників, підтверджуючи, таким чином, наявність ВА. Час згортання та АЧР залишилися у межах фізіологічної норми. Кількість тромбоцитів була знижена у обох основних групах в порівнянні зі здоровими жінками, що є характерною рисою АФС.
Маркер другої фази – ПІ також залишався в межах фізіологічної норми у всіх групах, але мав тенденцію до збільшення у жінок з АФС, відображуючи схильність до гіперкоагуляції. Показники третьої фази згортання – Ф та ТЧ майже не виходили за межи норм та показали схильність до гіперкоагуляції у жінок основних досліджуваних груп. Активність АТ-Ш була знижена майже у всіх жінок основних груп, але статистично достовірні зміни зафіксовані лише для другої клінічної групи. Але незважаючи на це його активність не знизилась до критичних рівнів, при яких процес внутрішньосудинного згортання крові ставав би безконтрольним.
Концентрація ПДФ була збільшеною у основних досліджуваних групах, відображаючи процеси підвищеного фібринолізу, що може вказувати на присутність хронічної компенсованої форми ДВЗ-синдрому.
Дослідження системи гемостазу у вагітних з АФС показало парадоксальне поєднання процесів гіпокоагуляції з гіперкоагуляцією, що притаманно дії патогенних АФА.
Мікробіологічні дослідження вагітних показали низьку контамінацію збудниками генітальних інфекцій та помірну контамінацію інфекціями з групи TORCH здорових вагітних. Як відомо, переважаючими видами при нормальному перебігу вагітності є молочнокислі бактерії, найбільша частота яких виділена у практично здорових жінок. У жінок ІІ та ІІІ клінічної груп частота виділення та концентрація лактобактерій була меншою ніж у контрольній групі (p<0,05).
Серед вагітних з АФС відмічалася висока контамінація збудниками генітальних інфекцій різних таксономічних груп. Вірогідне збільшення контамінації геніталій жінок ІІ та ІІІ клінічних груп відбувалося за рахунок  Ureaplasma urealyticum – 24,4% у групі ІІ, 19,5% у групі ІІІ проти 4,0% у контрольній групі, Mycoplasma hominis – 17,1% у групі ІІ, 19,5% у групі ІІ проти 2,0% у здорових вагітних та Herpes simplex virus – 87,8% у групі ІІ, 80,5% у групі ІІІ проти 54,0% першої групи. Очевидне збільшення частоти у основних групах зареєстроване для Chlamydia trachomatis – 12,2% у групі ІІ, 14,6% у ІІІ клінічній групі проти 4,0% контрольної групи. Більшість збудників виявлялися не у монокультурі, а знаходились в асоціації з іншими.
При дослідженні умовно-патогенних бактерій звернула увагу висока частота виділення стафілококів у групі ІІ, яка склала 92,7%, а у групі ІІІ – 87,8% жінок, тоді як в контрольній групі вона склала лише 18,0% (р<0,05). Усі колонії стафілококів, виділені у здорових жінок, були коагулазонегативними у відмінність від вагітних основних груп, де у 11 жінок (14,7%) стафілококи були коагулазопозитивними, тобто відносились до виду St. aureus, що майже у три рази перевищує загально популяційний показник (р<0,05). Стрептококи було виділено у 53,7% жінок 
ІІ групи та у 43,9% жінок третьої клінічної групи проти 10,0% контрольної групи (р<0,05). Ентеробактерії було виділено у 56,1% жінок групи ІІ, у 53,7% жінок групи ІІІ проти 24,0% жінок контрольної групи (р<0,05). Гарднерели були виділені у 19,5% жінок другої групи та у 22,0% жінок третьої клінічної групи, тоді як у здорових жінок частота їх виділення була лише 4,0% (р<0,05). Для перелічених бактерій також виявлене вірогідне підвищення їх концентрації.
Найбільш розповсюдженими анаеробами серед жінок контрольної групи були Bacteroides (38,0%). Найбільш високий титр анаеробних бактерій у здорових жінок встановлений для Eubacterium – 4,7 lg КУО/мл та Peptostreptococcus – 4,2 lg КУО/мл. У жінок з АФС відмічалося збільшення частоти Fusobacterium та  бактероїдів. У жінок основних груп виявлене вірогідне підвищення титрів Fusobacterium (на 3-4 порядки), Peptostreptococcus (на 2-3 порядки), Peptococcus (3-4 порядки), Bacteroides (4 порядки) та Propionibacterium (3 порядки), що є ознакою дисбіотичних процесів.
Поширеність інфекційних порушень вагінального епітопу у жінок з АФС дорівнює 92,1%. У цих жінок підвищується частота виділення аеробних і факультативно-анаеробних патогенних та умовно-патогенних бактерій наряду з різким зниженням представників нормального біоценозу – лактобактерій. Особливої уваги заслуговує висока частота стафілококів та стрептококів, які за даними ряду авторів, здатні індукувати та підтримувати аутоімунний процес, володіючи здатністю до імунопатогенності (L. Zhang, 1999).
На підставі 7 найбільш значимих предикторів, відібраних за допомогою алгоритму покрокового включення регресорів, була побудована математична модель, за допомогою якої можна прогнозувати розвиток ЗВУР у вагітних з АФС та генітальною інфекцією ще у першій половині вагітності та своєчасно проводити лікувально-профілактичні заходи з метою зниження перинатальної захворюваності та смертності.
З метою підтвердження гіпотези про можливий зв’язок АФС з інфекцією проведено вивчення впливу компонентів інфекційного агенту (антигени клітинної стінки клінічного штаму St. aureus) на вагітну самку і плід в експерименті на лабораторних мишах. В експериментальній групі імунізованих антигенами St. aureus мишей відбувалося зниження плодовитості самок, підвищення частоти резорбції плодів – 69,5% проти 23,6% у групі інтактних тварин (р<0,05). Маса плодів в експериментальній групі склала 846,3±13,0 мг, у контрольній – 1430,9±6,0 мг (р<0,05); маса послідів імунізованих тварин – 140,8±0,9 мг, послідів інтактних мишей – 182,7±0,6 мг (р<0,05), що говорить про розвиток ЗВУР у мишей, імунізованих бактеріальними антигенами. 
При гемостазіологічному дослідженні тварин експериментальної групи виявлено ВА у протилежність контрольним групам. У експериментальній групі також спостерігалась тромбоцитопенія, яка являється однією з провідних ознак АФС. 
За даними гістологічного дослідження у більшості плацент плодів експериментальної групи виявлялися множинні тромбози у спіральних артеріях та судинах плодової частини, інфаркти плацент, накопичення фібриноїдних мас у порівнянні з досить невеликою кількістю вище перелічених гістологічних знахідок у контрольних групах.
З метою перевірки ефективності ЕФ у лікуванні АФС мишам основної групи в їжу додавався препарат ЕФ. За даними експериментального дослідження  у цих мишей відмічалося значиме (p<0,001) зменшення індексу резорбції плодів, значне підвищення ваги плодів (1402,2±7,0 мг проти 861,5±11,7 мг) та їх послідів (183,3±0,7 мг проти 141,1±1,1 мг) у групі без лікування (p<0,001). Крім того, 
у 7 (35,0%) тварин експериментальної групи не виявлено ВА у протилежність контрольній групі, де ВА виявлено у 100,0% мишей. За даними гістологічного дослідження у плацентах плодів експериментальної групи виявлялися зміни, характерні для хронічної плацентарної недостатності у значно меншій кількості ніж у тварин контрольної групи.
Таким чином, з’ясування ролі генітальної інфекції у розвитку АФС, а також розроблення і впровадження ефективних методик прогнозування та профілактики плацентарної недостатності дозволило відновити репродуктивну функцію, знизити перинатальну захворюваність та смертність.

ВИСНОВКИ
В дисертації наведені дані про роль генітальної інфекції у розвитку АФС. Створена біологічна модель інфекційного ґенезу АФС. Визначена необхідність профілактики та прогнозування АФС з метою зниження частоти плацентарної недостатності та перинатальної патології.
1. Встановлена роль генітальної інфекції у розвитку АФС. У жінок з АФС поширеність різноманітних інфекційних порушень нормального вагінального епітопу дорівнює 92,1%. Серед інфекційних порушень важливе місце займають дисбіотичні процеси. Серед патогенних збудників найбільш часто зустрічаються мікоплазми (Ureaplasma urealyticum у 24,4% та Mycoplasma hominis у 17,1%), Herpes simplex virus у 87,8% та Chlamydia trachomatis у 14,6%. Серед умовно-патогенних бактерій особливе значення мають представники родів Streptococcus та Staphylococcus. Для останніх визначено найбільший коефіцієнт кореляції – 0,94, при р<0,0001.
2. Створена біологічна модель інфекційного ґенезу АФС із використанням в якості антигену стерильних компонентів клітинних стінок St. aureus. У всіх досліджуваних тварин виявлено наявність вовчкового антикоагулянту, що говорить про присутність патогенних антифосфоліпідних антитіл. Крім того, у досліджуваних мишей відбувалося вірогідне підвищення частоти резорбції плодів та плацентарної недостатності, що підтверджено морфометричними та гістологічними методами.
3. У вагітних з АФС та генітальною інфекцією відмічається висока частота репродуктивних втрат та інфекційних захворювань геніталій в анамнезі. Для цих жінок також характерна підвищена частота захворювань сечовивідних шляхів під час вагітності. Частота прееклампсії у хворих на АФС у 6,7 разів перевищувала її частоту у здорових вагітних.
4. У вагітних з АФС та генітальною інфекцією порушується стан внутрішньоутробного плода. Частота плацентарної недостатності у жінок 
ІІ клінічної групи дорівнює 65,7%, у ІІІ групі – 30,0%. Переважають компенсовані форми, але у вагітних ІІ групи відмічається вірогідне збільшення суб- та декомпенсованої плацентарної недостатності у порівнянні з ІІІ групою. Частота затримки внутрішньоутробного розвитку у жінок з АФС в обох групах складає 26,7%. Асиметрична затримка внутрішньоутробного розвитку спостерігається у 78,6% вагітних ІІ групи та у 83,3% жінок ІІІ групи. У решти досліджуваних вагітних відмічається її змішана форма.
5. У вагітних з АФС має місце парадоксальне поєднання процесів гіпокоагуляції за рахунок антифосфоліпідних антитіл з активністю люпус-антикоагулянту і помірної тромбоцитопенії та гіперкоагуляції. Для кожної пацієнтки з АФС характерний свій неповторний спектр антифосфоліпідних антитіл, який практично не змінюється протягом вагітності. У вагітних з АФС відбувається активація Т- та В-клітинної ланок імунної системи з одночасним зниженням фізіологічної імуносупресії, що взагалі характеризує аутоімунні захворювання. Характерним є підвищення рецепторів апоптозу на поверхні циркулюючих 
Т-лімфоцитів, що відображає сутність процесів, які відбуваються у жінок з АФС.
6. Розроблена методика профілактики і лікування хронічної плацентарної недостатності, зумовленої АФС та генітальною інфекцією, на основі використання низькомолекулярних гепаринів, мікродоз ацетилсаліцилової кислоти, комплексу метаболічної та антигіпоксичної терапії, санації пологових шляхів із додатковим використанням есенційних фосфоліпідів.
7. Впровадження розроблених лікувально-профілактичних заходів знижує рівень антифосфоліпідних антитіл у 3 рази, покращує показники гемостазу та імунітету, функціональний стан плода та вірогідно знижує частоту і виразність плацентарної недостатності та інших перинатальних ускладнень. Частота асфіксії новонароджених знизилась у 2,3 рази, кесаревого розтину за показаннями з боку плода – у 2,1 рази та плацентарної недостатності – у 2,2 рази.
8. Розроблена за допомогою ЕОМ математична модель прогнозування затримки внутрішньоутробного розвитку на основі множинної регресії дозволяє з чутливістю 80,0%, специфічністю 90,0%, прогностичною цінністю негативного результату 10% та прогностичною цінністю позитивного результату 80,0% прогнозувати розвиток затримки внутрішньоутробного розвитку у плода, що точніше, ніж поєднання інструментальних та лабораторних методів діагностики затримки внутрішньоутробного розвитку та плацентарної недостатності.
Практичні рекомендації
1. 	Всі вагітні з АФС та генітальною інфекцією відносяться до групи ризику по виникненню перинатальних ускладнень. В зв’язку з чим, їм необхідно проводити комплексне динамічне дослідження функціонального стану плода з застосуванням сучасних лабораторних та інструментальних засобів, дослідження системи гемостазу, імунної системи та мікробіоценозу пологових шляхів.
2. 	Запропонована прогностична комп'ютерна модель дає можливість на будь-якому етапі вагітності оцінити імовірність виникнення затримки розвитку плода з більшою точністю ніж узагальнені клініко-лабораторні засоби, що дозволить раніше застосувати лікувально-профілактічні заходи та покращити якість перинатальної охорони плода.
3. 	Розроблена лікувальна схема, яка включає: дальтепарин натрію у дозі 5000 МО підшкірно один раз на добу на протязі 14 діб відразу при виявленні АФС, у 22-24 та у 28-33 тижнів вагітності, ацетилсаліцилову кислоту 75 мг перорально починаючи з другого триместру та комплекс есенційних фосфоліпідів 600 мг тричі на день перорально на протязі всієї вагітності. Застосування вказаної схеми дозволяє вірогідно зменшити частоту та вираженість плацентарної недостатності у вагітних з АФС у порівнянні з загальновизнаними методиками.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1.	Гемодинамічні зміни в системі мати-плацента-плід в третьому триместрі у вагітних з загрозливим абортом // Медичні перспективи. Том 8, № 4, 2003, С. 57-60 (співавтори Потапов В.О., Демченко Т.В., Гарагуля І.С., Чуйко В.І., Сірокваша О.А.). Здійснено клінічне обстеження хворих, обробка та аналіз результатів.
2.	Досвід використання дальтепарину натрію з метою профілактики і лікування плацентарної недостатності у вагітних з антифосфоліпідним синдромом та урогенітальною інфекцією // ПАГ. – 2004. – № 6. – С. 99-103 (співавтор Потапов В.О.). Здійснено клінічне, лабораторне та інструментальне обстеження хворих, аналіз отриманих результатів, підготовка до друку.
3.	Експериментальна модель антифосфоліпідного синдрому під час вагітності // Дерматовенерология косметология сексопатология, Том 7, № 3, 2004, С. 110-113. Робота виконана самостійно.
4.	Сучасні погляди на роль інфекційних чинників в етіопатогенезі антифосфоліпідного синдрому // Дерматовенерология косметология сексопатология. – Том 7, № 4, 2004, С. 161-166. (співавтор Потапов В.О.). Проведено аналіз літератури, присвяченої зв’язку етіології та патогенезу АФС с урогенітальними інфекціями.
5.	Досвід використання есенційних фосфоліпідів з метою профілактики і лікування плацентарної недостатності у вагітних з антифосфоліпідним синдромом та урогенітальною інфекцією // Збірник наукових праць асоціації акушерів-гінекологів України, Київ, Інтермед, 2004. – С. 622-625 (співавтори Потапов В.О., Гарагуля І.С., Демченко Т.В., Сірокваша О.А.). Здійснено клінічне обстеження та лікування хворих, обробка та аналіз результатів дослідження.
6.	Пат. № 67685А Україна, МКИ 7 А61 Р15/12. Спосіб терапії антифос-
фоліпідного синдрому, асоційованого з інфекцією при звичній втраті вагітності: Пат. № 67685А України, МКИ 7 А61 Р15/12 – № 20031211792; Заявл.17.12.2003; Опубл. 15.06.2004, Бюл, № 6 (співавтори Банахевич Р.М., Потапов В.О., Коваль О.А., Акімова К.Б., Сірокваша О.А.). Здійснено клінічне спостереження та лікування хворих, статистична обробка даних.
7.	Пат. № 6131 Україна, МКІ 7 А61 В17/00 Спосіб моделювання антифосфоліпідного синдрому: Пат. № 6131 України, МКІ 7 А61 В17/00 – № 20041008023; Заявл. 4.10.2004; Опубл. 15.04.2005, Бюл. № 4. Робота виконана самостійно.
8.	Морфометричні та гістологічні особливості будови плаценти у жінок з антифосфоліпідним синдромом та урогенітальною інфекцією // 9 міжнародний медичний конгрес студентів і молодих учених, 21-22 квітня 2005 рок, Тернопіль, Україна. – С. 62. Робота виконана самостійно.
9.	Threatened abortion and changes in mother-placenta-fetus system of pregnant women in the third trimester // Abstracts of 2d international scientific conference for medical students and young scientists in Lviv State medical University, October 11-13, 2001. Lviv, Ukraine. – P. 99. Робота виконана самостійно.
10.	Стан фето-плацентарної системи у вагітних з хламідійною інфекцією // Тези ІІІ міжнародної наукової конференції студентів і молодих вчених “Медицина-здоров'я-XXI сторіччя”, Дніпропетровськ, 26-28 вересня 2002, с. 182 (співавтор Шевченко О.А.). Здійснено спостереження хворих, аналіз отриманих даних.
11.	Экспериментальная модель хронической плацентарной недостаточности // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики, Київ-Луганськ, 2003. – С. 111-115 (співавтори Потапов В.О., Гарагуля І.С., Кривой В.А., Шевченко О.А.). Здійснена розробка та реалізація експериментальної моделі, аналіз отриманих даних, підготовка до друку.
12.	Prognosis of intrauterine growth restriction occurrence in pregnant women with antiphospholipid syndrome associated with bacterial vaginosis // Тези ІV міжнародної наукової конференції студентів і молодих вчених “Медицина-здоров'я-XXI сторіччя”, Дніпропетровськ, 2003. – С. 140. Робота виконана самостійно.
13.	Експериментальна біологічна модель антифосфоліпідного синдрому // Тези V міжнародної конференції студентів і молодих вчених "Молодь-медицині майбутнього", 16-18 вересня, 2004 р., Дніпропетровськ, С. 123-125. Робота виконана самостійно.

Анотація
Медведєв М.В. Прогнозування та профілактика плацентарної недостатності у вагітних з антифосфоліпідним синдромом, пов’язаним з урогенітальною інфекцією. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство та гінекологія. – Київська медична академія ім. П.Л. Шупика МОЗ України, Київ, 2006.
Дисертація присвячена питанням підвищення ефективності методів прогнозування та профілактики плацентарної недостатності (ПН) у вагітних з антифосфоліпідним синдромом (АФС) та урогенітальною інфекцією з метою зниження перинатальної патології.
Проведено проспективний аналіз соматичного та акушерсько-гінекологічного статусу у 89 вагітних з АФС та урогенітальною інфекцією. Визначена і обґрунтована роль генітальної інфекції в розвитку АФС. Вивчені клінічні, гемостазіологічні, імунологічні, мікробіологічні особливості перебігу вагітності й пологів, функціональний стан плода та новонароджених, а також розроблена програма прогнозування розвитку затримки внутрішньоутробного розвитку у вагітних з АФС та урогенітальною інфекцією.
Вперше встановлена частота і форма ПН при АФС, пов’язаному з генітальною інфекцією. Створена експериментальна біологічна модель АФС з застосуванням в якості антигену компонентів клітинної стінки St. aureus. Розроблена схема профілактичного лікування ПН у жінок з АФС з використанням дальтепарину натрію, мікродозованого аспірину та есенційних фосфоліпідів.
Створений та впроваджений комплекс профілактичних та лікувальних заходів дозволяє знизити питому вагу ускладнень вагітності, перинатальної захворюваності та смертності.
Ключові слова: плацентарна недостатність, антифосфоліпідний синдром, вагітність, урогенітальна інфекція, прогнозування, профілактика, есенційні фосфоліпіди, дальтепарин натрію.

SUMMARY
Medvedyev M.V. Prediction and prophylaxis of placental insufficiency in pregnant women with antiphospholipid syndrome and urogenital infection. – Manuscript.
Thesis to be registered for Higher Medical Degree in speciality 14.01.01 – Obstetrics and Gynecology. Kyiv medical academy of post-graduate education named after P.L. Shupik, Kyiv, 2006.
The thesis is devoted to improvement of effectiveness of prediction and prophylaxis of placental insufficiency (PI) in pregnant women with antiphospholipid syndrome (APS) and urogenital infection with goal to decrease the rate of perinatal morbidity.
The prospective analysis of somatic and gynecologic status was conducted in 89 pregnant women with APS and urogenital infection. The role of genital infection in pathogenesis of APS was determined. Clinical, hemostasiological, immunological, microbiological features of pregnancy, labor and delivery course, functional state of fetus and newborn were studied. The program of prediction of development of intrauterine growth restriction in pregnant women with APS and urogenital infection was developed.
For the first time the rate and type of PI was determined in women with APS associated with genital infection. Experimental biologic model of APS with use of cellular wall components of St. aureus as antigen was created. The new method of prophylactic treatment of PI in women with APS was introduced with use of dalteparine sodium, microdoses of acetylsalicylic acid and essential phospholipids.
Mentioned prophylactic measures decrease the rate of pregnancy complications, perinatal morbidity and mortality.
Key words: placental insufficiency, antiphospholipid syndrome, pregnancy, urogenital infection, prognosis, prevention, essential phospholipids, dalteparine sodium.

АННОТАЦИЯ
Медведев М.В. Прогнозирование и профилактика плацентарной недостаточности у беременных с антифосфолипидным синдромом, связанным с урогенитальной инфекцией. – Рукопись.
Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Киевская медицинская академия им. П.Л. Шупика МЗ Украины, Киев, 2006.
Диссертация посвящена вопросам повышения эффективности методов прогнозирования и профилактики плацентарной недостаточности (ПН) у беременных с антифосфолипидным синдромом (АФС) и урогенитальной инфекцией с целью снижения перинатальной патологии.
Цель работы – снижение перинатальной заболеваемости и смертности у беременных с АФС, связанным с генитальной инфекцией, путем усовершенствования алгоритмов и методов прогнозирования и профилактики ПН.
Для внедрения в клиническую практику разработаны практические рекомендации для врачей по прогнозированию, профилактике и лечению плацентарной недостаточности, протекающей на фоне АФС и урогенитальной инфекции.
Использованы методики: клиноко-лабораторные, инструментальные, гистологические, иммунологические, микробиологические, гемостазиологические, статистические.
Проведен проспективный	анализ соматического и акушерско-гинекологического статуса у 89 беременных с АФС и урогенитальной инфекцией, а также у 50 практически здоровых беременных. Изучены клинические, гемостазиологические, иммунологические, микробиологические особенности течения беременности и родов, функциональное состояние плода и новорожденных, а также разработана программа прогнозирования развития задержки внутриутробного развития у беременных с АФС и урогенитальной инфекцией.
Определена и обоснована роль генитальной инфекции в развитии АФС. Установлено, что у женщин с АФС распространенность разнообразных инфекционных нарушений нормального вагинального эпитопа составляет 92,1% среди которых важнейшее место занимают дисбиотические процессы. Среди патогенных возбудителей чаще всего встречаются Ureaplasma urealyticum (24,4%), Mycoplasma hominis (17,1%), Herpes simplex virus (87,8%) и Chlamydia trachomatis (14,6%). Среди условно-патогенных бактерий особое значение имеют представители  родов Streptococcus и Staphylococcus. Для последних определен наибольший коэффициент корреляции – 0,94, при р<0,0001.
Роль инфекционных агентов в патогенезе АФС показана в экспериментальной модели на лабораторных мышах линии Balb/C. Пассивная иммунизация исследуемых беременных мышей элементами клеточной стенки St. aureus привела к достоверному повышению частоты резорбции плодов и ПН, что подтверждено морфометрическими и гистологическими исследованиями. 
В сыворотке всех исследуемых мышей обнаружен волчаночный антикоагулянт, что говорит о присутствии патогенных антифосфолипидных антител.
Анализ анамнестических данных и наблюдение за течением беременности у женщин с АФС позволило обнаружить высокую частоту репродуктивных потерь и инфекционных заболеваний гениталий в анамнезе. Для этих больных также характерна высокая частота заболеваний мочевыводящих путей и акушерских осложнений во время наблюдаемой беременности. Так частота преэклампсии у исследуемых больных в 6,7 раз превышала ее частоту у практически здоровых беременных.
Исследование функционального состояния плода у беременных с АФС и урогенитальной инфекцией выявило ПН у большинства женщин (65,7%) с преобладанием компенсированных форм. Частота задержки внутриутробного развития у женщин с АФС составила 26,7%, причем, в 81% случаев выявлена ее ассиметричная, а у остальных беременных – смешанная форма.
Исследование системы гемостаза и иммунитета у беременных с АФС выявило парадоксальное сочетание процессов гипокоагуляции, обусловленных наличием волчаночного антикоагулянта и умеренной тромбоцитопенией с гиперкоагуляцией. Для каждой пациентки с АФС характерен свой уникальный спектр антител, который остается практически неизменным до конца беременности. У беременных с АФС происходит активация клеточного звена иммунной системы с одновременным снижением физиологической иммуносупрессии, что характерно для аутоиммунных заболеваний. Также было выявлено значительное повышение рецепторов апоптоза на мембранах периферических Т-лимфоцитов, что характеризует многогранные механизмы патогенеза АФС.
Разработанная математическая модель позволяет с чувствительностью 80%, специфичностью 90%, прогностической ценностью отрицательного результата 10% и прогностической ценностью положительного результата 80% прогнозировать развитие ЗВУР в более ранние сроки беременности, чем комплекс стандартных методов исследования системы мать-плацента-плод, что позволяет своевременно назначить комплекс превентивной терапии.
Разработанный и внедренный в практику комплекс профилактических и лечебных мероприятий позволяет снизить уровень антифосфолипидных антител 
в 3 раза, улучшает показатели гемостаза и иммунитета, улучшает функциональное состояние плода, что приводит к достоверному снижению частоты таких осложнений беременности, как ПН, перинатальную заболеваемость и смертность.
Ключевые слова: плацентарная недостаточность, антифосфолипидный синдром, беременность, урогенитальная инфекция, прогнозирование, профилактика, эссенциальные фосфолипиды, дальтепарин натрия.

Перелік умовних позначень
β2 – ГП-І		–	бета-2-гликопротеїн-I
АФА		–	антифосфоліпідні антитіла
АФС		–	антифосфоліпідний синдром
ВА		–	вовчковий антикоагулянт
ЕФ		–	есенційні фосфоліпіди
ЗВУР		–	затримка внутрішньоутробного розвитку
ІР		–	індекс резистентності
ІФА		–	імуноферментний аналіз
КТГ		–	кардіотокографія
ПІ		–	пульсаційний індекс
ПЛ		–	плацентарний лактоген
ПН		–	плацентарна недостатність
ППК		–	плацентарно-плодовий коефіцієнт
ППІ		–	плацентарно-плодовий індекс
СДС		–	систоло-діастолічне співвідношення
ФПК		–	фето-плацентарний комплекс