Розвиток моноорганних та поліорганних фенотипів бронхіальної астми у дітей: роль комбінованих однонуклеотидних варіацій

Дитятковський, В.О. and Кривуша, О.Л. and Токарєва, Т.М. (2023) Розвиток моноорганних та поліорганних фенотипів бронхіальної астми у дітей: роль комбінованих однонуклеотидних варіацій. Здоров’я дитини = Zdorov’e Rebenka, Т. 18 (№ 6). pp. 39-46. ISSN 2224-0551 (print), 2307-1168 (online)

Text Дитятковський_Кривуша_Токарєва_ZR_6(Tom18)(zak132)_2023.pdf Download (1MB)

Abstract

Актуальність. Бронхіальна астма (БА) у дітей посідає провідне місце у структурі захворюваності і смертності серед інших алергологічних і атопічних захворювань. Вона може сформуватися у вигляді моноорганного фенотипу (МОФ), а може і в поліорганному фенотипі (ПОФ) з іншими нозологіями атопічного маршу (АМ) — атопічним дерматитом (АД) та алергічним ринітом/ринокон’юнктивітом (АР/АРК). Цей процес є генетично детермінованим, велику роль у ньому відіграють однонуклеотидні варіації (англ. single nucleotide variations — SNV) генів філагрину (FLG), тимічного стромального лімфопоетину (TSLP) та орсомукоїд- 1-подібного білка 3 (ORMDL3). Метою цього дослідження було виявити вплив комбінацій генотипів SNV rs_7927894 FLG, rs_11466749 TSLP та rs_7216389 ORMDL3 в розвитку МОФ та ПОФ атопічної БА у дітей. Матеріали та методи. У дослідженні взяли участь 121 дитина основної та 105 контрольної групи. Критеріями включення до основної групи були вік від 3 до 18 років, клінічно встановлені та лабораторно підтверджені діагнози МОФ БА, ПОФ БА+АР/АРК та АД+АР/АК+БА. Критеріями включення до контрольної групи були: вік від 3 до 18 років, виключені діагнози БА, БА+АР/АРК та АД+АР/АРК+БА. Усім дітям було проведено зскрібок слизової оболонки рота та полімеразну ланцюгову реакцію в реальному часі з отриманим матеріалом на виявлення варіантів генотипних комбінацій rs_7927894 FLG, rs_11466749 TSLP та rs_7216389 ORMDL3. Отримані результати були оброблені за допомогою наступних статистичних інструментів: регресійного логістичного аналізу з визначенням відношення шансів (ВШ) з 95% довірчим інтервалом (95% ДІ), ROC-аналізу з визначенням площі під кривою та специфічності (Sp) і сенситивності (Se), коефіцієнта кореляції Пірсона (r), точного критерію Фішера (ТКФ), коефіцієнта вірогідності Стьюдента. Значенням вірогідності було встановлено p < 0,05, тенденції до вірогідності — p = 0,05–0,1. Результати. Структура вірогідно найчастіших генотипів у когортах основної групи була такою: С/Т rs_7927894 FLG + С/T rs_7216389 ORMDL3 — БА = 8,7 %; С/Т rs_7927894 FLG + Т/T rs_7216389 ORMDL3: БА = 21,7 %, БА+АР/АРК = 18,1 %, АД+АР/АРК+БА = 15,4 %; С/Т rs_7927894 FLG + А/А rs_11466749 TSLP: БА+АР/АРК = 31,9 %, АД+АР/ АРК+БА = 42,3 %. Далі наведені показники впливу генотипних комбінацій на ризик розвитку фенотипів БА щодо контрольної групи. МОФ БА: С/Т rs_7927894 FLG + T/T rs_7216389 ORMDL3: r = 0,299, ВШ = 9,44 (95% ДІ 2,07–43,03), AUC = 0,594 (0,507–0,682), Se/Sp = 21,7/97,1 % (p < 0,001). ПОФ БА+АР/АРК: С/Т rs_7927894 FLG + А/А rs_11466749 TSLP: r = 0,136, ВШ = 1,88 (95% ДІ 0,94–3,74), AUC = 0,560 (0,493–0,626), Se/Sp 31,9/80,0 % (р = 0,071); С/Т rs_7927894 FLG + T/T rs_7216389 ORMDL3: r = 0,260, ВШ = 7,49 (95% ДІ 2,05–27,37), AUC = 0,576 (0,528–0,624), Se/Sp = 18,1/97,1 % (р < 0,001). ПОФ АД+АР/АРК+БА: С/Т rs_7927894 FLG + А/А rs_11466749 TSLP: r = 0,207, ВШ = 2,93 (95% ДІ 1,18–7,31), AUC 0,612 (0,507–0,716), Se/Sp = 42,3/80,0 % (р < 0,05); С/Т rs_7927894 FLG + С/T rs_7216389 ORMDL3: r = 0,173, ВШ = 2,50 (95% ДІ 0,99–6,30), AUC = 0,592 (0,489–0,695), Se/Sp = 38,5/80,0 % (р < 0,05); С/Т rs_7927894 F LG + Т/T rs_7216389 ORMDL3: r = 0,222, ВШ = 6,18 (95% ДІ 1,29–29,6), AUC = 0,563 (0,490–0,635), Se/Sp = 15,4/97,1 % (р < 0,01). Відношення асоціацій та ризиків розвитку фенотипів один щодо одного: БА+АР/АРК щодо БА: С/Т rs_7927894 FLG + С/T rs_7216389 ORMDL3: r = 0,171, ВШ = 3,50 (95% ДІ 0,75–16,41), AUC = 0,582 (0,504–0,659), Se/Sp = 25,0/91,3 % (р = 0,095). АД+АР/АРК+БА щодо БА: С/Т rs_7927894 FLG + С/T rs_7216389 ORMDL3: r = 0,345, ВШ = 6,56 (95% ДІ 1,26–34,23), AUC = 0,649 (0,537–0,761), Se/Sp = 38,5/91,3 % (р < 0,05); С/Т rs_7927894 FLG + А/А rs_11466749 TSLP: r = 0,270, ВШ = 3,48 (95% ДІ 0,92–13,17), AUC = 0,625 (0,500–0,750), Se/Sp 42,3/82,6 % (р = 0,059). Висновки. МОФ БА має вірогідну а соціацію з підвищеним ризиком розвитку при генотипній комбінації С/Т rs_7927894 FLG + T/T rs_7216389 ORMDL3. ПОФ БА+АР/АРК має значимі асоціації з підвищеними ризиками розвитку при наступних генотипних комбінаціях: С/Т rs_7927894 FLG + А/А rs_11466749 TSLP та С/Т rs_7927894 FLG + T/T rs_7216389 ORMDL3. ПОФ АД+АР/АРК+БА має найбільше асоціацій з підвищеними ризиками розвитку при наступних генотипних комбінаціях SNV: С/Т rs_7927894 FLG + А/А rs_11466749 TSLP, С/Т rs_7927894 FLG + С/T rs_7216389 ORMDL3, С/Т rs_7927894 FLG + Т/T rs_7216389 ORMDL3. Background. Bronchial asthma (BA) in children is on one of the leading places in the morbidity and mortality structure among other allergic and atopic diseases. It can be developed in the form of a monoorganic phenotype (MOPh) or a polyorganic phenotype (POPh) with other nosologies of atopic march (AM): atopic dermatitis (AD) and allergic rhinitis/rhinoconjunctivitis (AR/ARC). This process is genetically determined, with single-nucleotide variants (SNV) of filaggrin (FLG), thymic stromal lymphopoietin (TSLP) and orsomucoid-like protein 3 (ORMDL3) genes playing a major role. The purpose of this study was to reveal the impact of rs_7927894 FLG, rs_11466749 TSLP and rs_7216389 ORMDL3 SNV genotype combinations in the development of MOPh and POPh of atopic BA in children. Materials and me thods. One hundred and twenty-one children of the main group and 105 controls took part in the study. The criteria for inclusion into the main group were: age from 3 to 18 years, clinically established and laboratory confirmed diagnoses of MOPh BA, POPh BA + AR/ARC and AD + AR/ARC + BA. The criteria for inclusion in the control group were: age from 3 to 18 years, excluded diagnoses of BA, BA + AR/ARC and AD + AR/ARC + BA. All children underwent swabbing of the oral mucosa and real-time polymerase chain reaction with the obtained material to detect variants of rs_7927894 FLG, rs_11466749 TSLP and rs_7216389 ORMDL3 genotype combinations. The results were processed using the following statistical tools: logistic regression analysis with determination of odds ratio (OR) with 95% confidence interval (95% CI), receiver operating characteristic (ROC) analysis with determination of the area under the ROC curve (AUC), sensitivity (Se), specificity (Sp), Pearson’s correlation coefficient (r), Fisher’s exact test, Student’s t-test. The significance value was set at p < 0.05, trend to reliability — at p = 0.0–0.1. Results. The structure of the significantly most frequent genotypes in the cohorts of the main group was as follows: C/T rs_7927894 FLG + C/T rs_7216389 ORMDL3 — BA = 8.7 %; C/T rs_7927894 FLG + T/T rs_7216389 ORMDL3: BA = 21.7 %, BA + AR/ARC = 18.1 %, AD + AR/ARC + BA = 15.4 %; C/T rs_7927894 FLG + A/A rs_11466749 TSLP: BA + AR/ARC = 31.9 %, AD + AR/ARC + BA = 42.3 %. Next, indicators of the genotypic combinations impact on the risk of BA phenotypes development related to the control group are provided. MOPh BA: C/T rs_7927894 FLG + T/T rs_7216389 ORMDL3: r = 0.299, OR = 9.44 (95% CI 2.07–43.03), AUC = 0.594 (0.507–0.682), Se/Sp = 21.7/97.1 % (p < 0.001). POPh BA + AR/ARC: C/T rs_7927894 FLG + A/A rs_11466749 TSLP: r = 0.136, OR = 1.88 (95% CI 0.94–3.74), AUC = 0.560 (0.493–0.626), Se/Sp 31.9/80.0 % (p = 0.071); C/T rs_7927894 FLG + T/T rs_7216389 ORMDL3: r = 0.260, OR = 7.49 (95% CI 2.05–27.37), AUC = 0.576 (0.528–0.624), Se/Sp = 18.1/97.1 % (p < 0.001). POPh AD + AR/ARC + BA: C/T rs_7927894 FLG + A/A rs_11466749 TSLP: r = 0.207, OR = 2.93 (95% CI 1.18–7.31), AUC 0.612 (0.507–0.716), Se/Sp = 42.3/80.0 % (р < 0.05); C/T rs_7927894 FLG + C/T rs_7216389 ORMDL3: r = 0.173, OR = 2.50 (95% CI 0.99–6.30), AUC = 0.592 (0.489–0.695), Se/Sp = 38.5/80.0 % (p < 0.05); C/T rs_7927894 FLG + T/T rs_7216389 ORMDL3: r = 0.222, OR = 6.18 (95% CI 1.29–29.6), AUC = 0.563 (0.490–0.635), Se/ Sp = 15.4/97.1 % (p < 0.01). The ratio of associations and risks for developing the phenotypes rela ted to each other: BA + AR/ARC related to BA: C/T rs_7927894 FLG + C/T rs_7216389 ORMDL3: r = 0.171, OR = 3.50 (95% CI 0.75–16.41), AUC = 0.582 (0.504–0.659), Se/Sp = 25.0/91.3 % (p = 0.095); AD + AR/ARC + BA related to BA: C/T rs_7927894 FLG + C/T rs_7216389 ORMDL3: r = 0.345, OR = 6.56 (95% CI 1.26–34.23), AUC = 0.649 (0.537–0.761), Se/Sp = 38.5/91.3 % (р < 0.05); C/T rs_7927894 FLG + A/A rs_11466749 TSLP: r = 0.270, OR = 3.48 (95% CI 0.92–13.17), AUC = 0.625 (0.500–0.750), Se/Sp 42.3/82.6 % (p = 0.059). Conclusions. MOPh BA has a significant association and an increased risk of development with the SNV genotype combination C/T rs_7927894 FLG + T/T rs_7216389 ORMDL3. POPh BA + AR/ARC has significant associations and increased risks of development with the following SNV genotype combinations: C/T rs_7927894 FLG + A/A rs_11466749 TSLP and C/T rs_7927894 FLG + T/T rs_7216389 ORMDL3. POPh AD + AR/ ARC + BA has the most associations and increased risks of development within the following SNV genotype combinations: C/T rs_7927894 FLG + A/A rs_11466749 TSLP, C/T rs_7927894 FLG + C/T rs_7216389 ORMDL3, C/T rs_7927894 FLG + T/T rs_7216389 ORMDL3.

Item Type:	Article
Additional Information:	DOI: https://doi.org/10.22141/2224-0551.18.6.2023.1631
Uncontrolled Keywords:	бронхіальна астма; фенотипи; діти; однонуклеотидні варіації; філагрин; тимічний стромальний лімфопоетин; орсомукоїд-1-подібний білок 3 bronchial asthma; phenotypes; children; single-nu- cleotide variants; filaggrin; thymic stromal lymphopoietin; orso-mucoid-like protein 3
Subjects:	Pediatrics
Divisions:	Departments > Department of Pediatrics 1 and medical genetics (formerly - Faculty Pediatrics and Medical Genetics)
Depositing User:	Анастасия Жигар
Date Deposited:	08 Dec 2023 12:44
Last Modified:	08 Dec 2023 12:44
URI:	http://repo.dma.dp.ua/id/eprint/8719

Actions (login required)

View Item